基礎研究
分子病態治療プロジェクト
顎骨破壊を伴う口腔癌進展症例に対する治療開発
口腔癌は強い骨浸潤・骨破壊をしばしば引き起こし，顎骨離断後，患者の咀嚼・会話・嚥下機能などのQOLを著しく低下させます。従って癌の骨への浸潤，骨内での増殖を抑制することは，臨床上極めて重要な課題です。
左側下顎歯肉癌
レントゲン写真で
顎骨破壊（矢頭）を認める
顎骨破壊（矢頭）を認める
癌・顎骨破壊は癌細胞によって引き起こされるのではなく，血液幹細胞から分化する破骨細胞が大きな役割を荷なうことが明らかとなってきました。癌細胞が骨へ浸潤すると，癌細胞は骨に蓄積された増殖因子を取り込み骨内で増殖し，一方で間葉系幹細胞から分化する骨髄間質細胞や骨芽細胞，破骨細胞とニッチを形成し，顎骨破壊を促進する悪循環が形成されます。
我々は，癌骨破壊モデルを用い，癌骨破壊によって骨髄中に放出されたトランスフォーミング増殖因子-b (TGF-b)，癌細胞から高発現される結合組織増殖因子CTGF/CCN2やソニックヘッジホッグ（SHH），また癌・骨芽細胞・破骨細胞
マウス癌骨破壊モデル軟X線像
癌の骨破壊巣におけるHE染色
癌の浸潤・増殖にFAKが関与
ニッチにおける接着斑キナーゼ（FAK），mTOR生存シグナルを分子標的とした，口腔癌進展症例における新たな治療法の開発を目指しています。
血管新生を分子標的とした癌治療開発
血管新生とは,血管内皮細胞が遊走し,増殖し,新しい血管を形成する一連の過程です.
血管新生は生殖,成長,創傷の治癒など,様々な生理的現象に関与しています.また, 腫瘍の増殖,転移,関節炎,糖尿病性網膜症などの多くの病理的現象にも関与しています.
Angiogenin(ANG)はHT-29ヒト大腸癌細胞株の培養上清から単離された血管新生因子です. 癌細胞の産生するANGは,血管内皮細胞に作用し腫瘍血管新生に重要な役割を果たしています. ANGは血管内皮細胞表面に存在する受容体に結合すると,シグナル伝達因子であるERKとAktを活性化させると同時に, ANG自体も直接に核に移動します.核内のANGはリボソームDNA(rDNA)のプロモーター領域に結合し,rRNAの転写を促進します.
ANGの促進するrRNAの転写は,血管新生において必須であることが我々の研究で明らかになりました.つまりANG以外の血管新生因子であるbFGFやVEGFによる血管新生においても, ANGは核内に移行しrRNAの転写を促進します.さらに,ANG発現を阻害すると,bFGFやVEGFによる血管新生は阻害されます.
またANG発現を阻害することで腫瘍の増殖や転移が制御できることも,我々の研究で明らかになりつつあります.我々は,血管新生因子Angiogeninを分子標的とした,口腔癌に対する新たな治療法の開発を目指しています.
血管新生は生殖,成長,創傷の治癒など,様々な生理的現象に関与しています.また, 腫瘍の増殖,転移,関節炎,糖尿病性網膜症などの多くの病理的現象にも関与しています.
Angiogenin(ANG)はHT-29ヒト大腸癌細胞株の培養上清から単離された血管新生因子です. 癌細胞の産生するANGは,血管内皮細胞に作用し腫瘍血管新生に重要な役割を果たしています. ANGは血管内皮細胞表面に存在する受容体に結合すると,シグナル伝達因子であるERKとAktを活性化させると同時に, ANG自体も直接に核に移動します.核内のANGはリボソームDNA(rDNA)のプロモーター領域に結合し,rRNAの転写を促進します.
ANGの促進するrRNAの転写は,血管新生において必須であることが我々の研究で明らかになりました.つまりANG以外の血管新生因子であるbFGFやVEGFによる血管新生においても, ANGは核内に移行しrRNAの転写を促進します.さらに,ANG発現を阻害すると,bFGFやVEGFによる血管新生は阻害されます.
またANG発現を阻害することで腫瘍の増殖や転移が制御できることも,我々の研究で明らかになりつつあります.我々は,血管新生因子Angiogeninを分子標的とした,口腔癌に対する新たな治療法の開発を目指しています.
＜参考文献＞
Kishimoto K, et al. Oncogene（2005）
Yoshioka N, et al. Proc Natl Acad Sci USA (2006)
Ibaragi S, et al. Clin Cancer Res（2009）
